Biogen-Hauptsitz in Cambridge, Massachusetts, 19. März 2020. (Kayana Szymczak/The New York Times)
Geschrieben von Pam Belluck und Rebecca Robbins
In einer deutlichen Stellungnahme zur Ablehnung der Zulassung des umstrittenen Alzheimer-Medikaments von Biogen durch die Food and Drug Administration AdministrationDiese Woche sind drei Wissenschaftler aus dem unabhängigen Ausschuss zurückgetreten, der die Agentur bei der Behandlung beraten hat.
“Dies könnte die schlechteste Zulassungsentscheidung sein, die die FDA getroffen hat, an die ich mich erinnern kann”, sagte Dr. Aaron Kesselheim , Professor für Medizin an der Harvard Medical School und am Brigham and Women's Hospital, der am Donnerstag nach sechs Jahren im Ausschuss seinen Rücktritt eingereicht hat.
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Er sagte die Zulassung des Medikaments Aducanumab, das als Aduhelm vermarktet wird, eine monatliche intravenöse Infusion, die Biogen auf 56.000 US-Dollar pro Jahr festgesetzt hat, war falsch, “aufgrund so vieler verschiedener Faktoren, angefangen damit, dass es keine guten Beweise dafür gibt, dass das Medikament wirkt.”
Zwei weitere Mitglieder des Komitees traten Anfang dieser Woche zurück und drückten ihre Bestürzung über die Zulassung des Medikaments aus, obwohl das Komitee es nach Überprüfung der klinischen Studiendaten im November überwältigend ablehnte.
Der Ausschuss hatte festgestellt, dass die Beweise nicht überzeugend zeigten, dass Aduhelm den kognitiven Verfall bei Menschen im Frühstadium der Krankheit verlangsamen kann – und dass das Medikament möglicherweise schwerwiegende Nebenwirkungen von Hirnschwellungen und Hirnblutungen verursachen könnte. Keines der elf Ausschussmitglieder hielt das Medikament für zulassungsreif: Zehn stimmten dagegen, eines war unsicher.
„Die Zulassung eines nicht wirksamen Medikaments hat ernsthaftes Potenzial, die zukünftige Erforschung neuer Behandlungen zu beeinträchtigen, die wirksam sein könnten“, sagte Dr. Joel Perlmutter, Neurologe an der Washington University School of Medicine in St. Louis, der als erster zurücktrat aus dem Ausschuss.
“Darüber hinaus wird die Einführung der Aducanumab-Therapie möglicherweise Milliarden von Dollar kosten, und diese Dollars könnten besser für die Entwicklung besserer Evidenz für Aducanumab oder andere therapeutische Interventionen ausgegeben werden”, fügte Perlmutter hinzu.
Shannon P. Hatch, ein Sprecher der FDA, sagte, die Agentur äussere sich nicht zu Angelegenheiten einzelner Mitglieder von beratende Ausschüsse.
Biogen plant, das Medikament in etwa zwei Wochen auszuliefern. Es erwartet, dass bald mehr als 900 Zentren im ganzen Land, in der Regel Gedächtniskliniken, die Patienten mit Demenz behandeln, bereit sein werden, das Medikament zu verabreichen.
Die Entscheidung der FDA, Aduhelm grünes Licht zu geben, war die erste Zulassung einer Alzheimer-Krankheit Behandlung in 18 Jahren. Patientenvertretungsgruppen hatten auf die Zulassung gedrängt, weil nur fünf andere Medikamente für die schwächende Erkrankung verfügbar sind und sie nur wenige Monate lang Demenzsymptome behandeln.
Aber spätestens seit letztem Herbst haben mehrere angesehene Experten, darunter einige Alzheimer-Ärzte, die an den klinischen Studien zu Aducanumab mitgearbeitet haben, gesagt, dass die verfügbaren Beweise erhebliche Zweifel an der Wirksamkeit des Medikaments aufkommen lassen. Sie sagten auch, dass selbst wenn es den kognitiven Rückgang bei einigen Patienten verlangsamen könnte, der vorgeschlagene Nutzen – eine Verlangsamung der Symptome für ungefähr vier Monate über 18 Monate – für die Patienten kaum wahrnehmbar sein könnte und die Risiken von Nebenwirkungen auf das Gehirn nicht aufwiegen würde.
Neben dem hohen Preis des Medikaments könnten zusätzliche Kosten für das Screening von Patienten vor der Behandlung und für regelmäßige MRTs, die zur Überwachung ihres Gehirns auf Probleme erforderlich sind, die Rechnung um Zehntausende von Dollar erhöhen. Es wird erwartet, dass Medicare einen Großteil der Rechnung trägt.
„Patienten ein Medikament zu geben, das nicht wirkt und natürlich große Risiken birgt, die mehrere MRTs zu einem Preis von 56.000 US-Dollar pro Jahr erfordern, stellt die Patienten in die in einer wirklich herausfordernden Position und bringt auch Ärzte in eine schwierige Position“, sagte Kesselheim.
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Über ihre Überzeugung hinaus, dass die vorhandenen Beweise für den Nutzen von Aduhelm schwach sind, haben die zurückgetretenen Mitglieder des Beratungsausschusses – sowie mehrere prominente Alzheimer-Experten – gegen zwei wichtige Aspekte der Zulassungsentscheidung der FDA Einspruch erhoben.
< p>Ein Problem ist, dass die FDA das Medikament für eine viel breitere Gruppe von Patienten – jeden mit Alzheimer – zugelassen hat, als viele Experten erwartet hatten. In den klinischen Studien wurde das Medikament nur an Patienten mit Alzheimer im Frühstadium oder leichten kognitiven Beeinträchtigungen durch die Krankheit getestet.
Das andere Problem besteht darin, dass ein wesentlicher Teil der Begründung der FDA für die Erteilung der Zulassung darin bestand, dass das Medikament drug Die Fähigkeit, das Amyloid-Protein im Gehirn der Patienten anzugreifen, würde dazu beitragen, ihre kognitiven Symptome zu verlangsamen.
“Dies ist ein großes Problem”, sagte Perlmutter.
Während Amyloid als Biomarker der Alzheimer-Krankheit gilt, da seine Anreicherung im Gehirn ein wichtiger Aspekt der Erkrankung ist, gibt es nur sehr wenige wissenschaftliche Beweise dafür, dass die Reduzierung von Amyloid Patienten tatsächlich helfen kann, indem sie ihre Gedächtnis- und Denkprobleme lindert.
< p>Im November teilten FDA-Beamte den Mitgliedern des Beratungsausschusses mit, dass die Behörde die Fähigkeit des Medikaments, Amyloid zu reduzieren, nicht als Hinweis auf seine Wirksamkeit zählen würde. Aber in der Entscheidung vom Montag gab die FDA bekannt, dass sie genau das getan hat.
„Die FDA hat festgestellt, dass es substanzielle Beweise dafür gibt, dass Aduhelm die Amyloid-Beta-Plaques im Gehirn reduziert und dass die Reduzierung dieser Plaques mit einiger Wahrscheinlichkeit wichtige Vorteile für die Patienten vorhersagt“, sagte der Direktor des Center for Drug Evaluation and Research der FDA, Dr. Patrizia Cavazzoni, schrieb auf der Website der Agentur über die Entscheidung, das Medikament im Rahmen eines Programms namens beschleunigte Zulassung zur Verfügung zu stellen.
Die Mitglieder des Beratungsausschusses sagten jedoch, dass dem Ausschuss nie mitgeteilt wurde, dass die Agentur eine Genehmigung auf der Grundlage der Amyloidreduktion in Betracht ziehen würde, und dass ihre Meinung zu dieser bedeutenden Änderung nie eingeholt wurde. Perlmutter sagte, dem Komitee seien „keine zusätzlichen Informationen oder statistischen Analysen bekannt, die die Genehmigung unterstützen würden“.
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Dr. David Knopman, ein klinischer Neurologe an der Mayo Clinic, schrieb in einer E-Mail an FDA-Beamte, in der er sie über seinen Rücktritt aus dem Beratungsausschuss am Mittwoch informierte: „Biomarker-Rechtfertigung für die Zulassung ohne konsistenten klinischen Nutzen nach 18-monatiger Behandlung ist nicht zu rechtfertigen. ”
Dr. Peter Stein, der das Office of New Drugs des FDA Center for Drug Evaluation and Research leitet, sagte in einem Briefing mit Reportern nach der Entscheidung, dass die Rezensenten der Agentur von dem überzeugt seien, was er als starke Beziehung zwischen Plaque-Reduktion und potenziellem klinischem Nutzen beschrieb Aduhelm, von dem er sagte, dass er in früheren Studien zu Medikamenten zur Beseitigung von Amyloid nicht gesehen worden war.
Dieser Artikel erschien ursprünglich in der New York Times.
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