Il morbo di Alzheimer, che colpisce quasi 55 milioni di persone in tutto il mondo, è la forma più comune di demenza. (Foto: Pixabay)
Un farmaco sperimentale di Alzheimer volto a rallentare o prevenire il declino cognitivo nelle persone a rischio di sviluppare precocemente la malattia ha fallito negli studi clinici, sferrando un duro colpo agli sforzi volti a trovare un trattamento pionieristico per la malattia neurodegenerativa. Che cos'è il morbo di Alzheimer e perché trovare un ‘proiettile d'argento’ la cura si è rivelata sfuggente?
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Cos'è il morbo di Alzheimer?
Il morbo di Alzheimer è un disturbo degenerativo del cervello che ruba lentamente alle persone la memoria e le capacità di pensiero. In tutto il mondo, è la forma più comune di demenza o perdita del funzionamento cognitivo — pensare, ricordare e ragionare: contribuisce per il 60%-70% dei casi, secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).
Progressivo e irreversibile, di solito inizia con una lieve perdita di memoria e quando i sintomi diventano gravi, i pazienti perdono la capacità di svolgere anche compiti semplici.
“La patologia della malattia è la deposizione di una proteina anormale chiamata beta-amiloide nel cervello. La malattia inizia molto prima che si manifestino i sintomi. I sintomi possono manifestarsi a una certa età, ma la patologia cambia quasi un decennio prima”, ha affermato il dottor Manjari Tripathi, professore di neurologia presso l'All India Institute of Medical Sciences di Nuova Delhi.
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La malattia è stata scoperta dopo che il dottor Alios Alzheimer ha esaminato il cervello di una paziente con perdita di memoria dopo la sua morte nel 1906 e ha trovato grumi anormali (placca di amiloide-beta) e fasci di fibre (grovigli neurofibrillari). La placca e i grovigli, insieme alla perdita di connessioni tra i neuroni per trasmettere messaggi all'interno del cervello, sono indicatori chiave della malattia.
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Lo sforzo decennale ha utilizzato crenezumab, un farmaco progettato per bloccare l'amiloide-beta, e ha coinvolto persone con una specifica mutazione genetica che porta all'insorgenza precoce dell'Alzheimer intorno ai 40 anni. Il processo è stato sostenuto dalla casa farmaceutica Roche, dal National Institute on Aging degli Stati Uniti e dalla Banner Alzheimer's Foundation senza scopo di lucro con sede in Arizona. Ha preso di mira il morbo di Alzheimer (ADAD) autosomico dominante meno diffuso.
All'inizio del 2019, Roche aveva interrotto gli studi di fase 3 con crenezumab per l'Alzheimer sporadico, che rappresenta oltre il 90% dei casi, dopo che i risultati erano stati inferiori alle aspettative.
Roche ha annunciato la scorsa settimana che anche i risultati del suo ultimo studio erano stati deludente e non ha mostrato “significativi benefici clinici”. Sia l'ADAD che l'AD sporadico, secondo i ricercatori, hanno caratteristiche neuropatologiche e cliniche simili.
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Perché il fallimento è visto come una grave battuta d'arresto ?
Un farmaco per prevenire e curare la malattia del furto della memoria si è dimostrato sfuggente per anni. Secondo l'OMS, la demenza è attualmente la settima causa di morte tra tutte le malattie e una delle principali cause di disabilità e dipendenza tra le persone anziane a livello globale.
Nel 2020, sono state testate 121 terapie uniche in 136 studi per trovare una cura per l'AD, secondo una ricerca pubblicata sulla rivista dell'Alzheimer's Association (degli Stati Uniti). Questa pipeline di sviluppo di farmaci, raccolta da una revisione del registro degli studi clinici della FDA statunitense, sembra impressionante — fino a quando non è stato giustapposto a un'altra statistica.
Prima di questo, una revisione simile della pipeline di farmaci per l'AD da parte dei ricercatori aveva esaminato 244 composti in 413 studi clinici tra il 2002 e il 2012 e ha riscontrato un tasso di fallimento sbalorditivo del 99,6% e #8212; contro l'81% per il cancro. Quando nel 2020 è stata pubblicata una revisione della pipeline di farmaci, nessun farmaco era arrivato al traguardo.
Nel 2021, tuttavia, l'USFDA ha approvato l'aduhelm del farmaco beta-amiloide di Biogen, rendendolo il primo nuovo farmaco per l'Alzheimer a ricevere l'approvazione negli Stati Uniti in quasi 20 anni. Ma l'approvazione accelerata è stata seguita da un acceso dibattito tra gli scienziati sui dati dei suoi studi.
Mentre la controversia continua a imperversare, il fallimento di crenezumab ha messo in discussione l'approccio stesso di fare troppo affidamento sulla neutralizzazione dei beta- amiloide per combattere la malattia, strategia sperimentata nella maggior parte degli studi sull'Alzheimer.
“Non si può dire che solo colpire l'amiloide-beta si prenderà cura di tutto…Non si può colpire una malattia così complessa con una sola fava,” ha affermato il dottor Tripathi.
L'ultima revisione della pipeline di farmaci pubblicata a maggio di quest'anno afferma che c'erano 143 agenti in 172 studi clinici per l'AD al 25 gennaio 2022.
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Cos'altro implica la ricerca di una cura per l'Alzheimer?
Un altro approccio prevede il targeting, invece della placca tossica di amiloide-beta, la proteina tau che si ripiega in modo errato e si deposita nelle cellule cerebrali sotto forma di fibre attorcigliate chiamate grovigli neurofibrillari. Ma i farmaci che prendono di mira queste proteine individualmente: ‘un farmaco, un bersaglio’ modello – non hanno ancora raggiunto una svolta.
Alcuni scienziati stanno anche concentrando la loro attenzione su una strategia farmacologica che prende di mira più enzimi e percorsi che contribuiscono al progresso della malattia. Si tratta di composti multifunzionali o ligandi multi-target-directed (MTDL) che tentano di coinvolgere o modulare più bersagli biochimici e sono visti come una potenziale chiave master che aprirebbe diversi lucchetti.
Un altro approccio è mirato a fattori di stile di vita modificabili per rallentare il declino cognitivo. Questa è la base dello studio World-Wide FINGERS, che ha ampliato i risultati incoraggianti della sperimentazione clinica randomizzata biennale FINGERS (Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability). Lo studio FINGERS ha mostrato un miglioramento del 40% nella funzione della memoria e del 25% nella cognizione complessiva nei 1.260 partecipanti di età compresa tra 60 e 77 anni.
Il dottor Tripathi ha affermato: “La genetica e l'invecchiamento sono fattori non modificabili e irreversibili. nell'Alzheimer. La genetica è una pistola carica, il cui grilletto sono i fattori modificabili. I fattori modificabili più forti legati alla malattia sono ipertensione, diabete, fumo, consumo di alcol e stile di vita sedentario.
Inoltre, ha detto, “qualcosa che è emerso negli ultimi 4-5 anni è che la mancanza di una rete sociale e l'isolamento possono anche essere fattori scatenanti della malattia”. Studi come FINGERS hanno preso di mira tali fattori modificabili dello stile di vita e hanno riscontrato una riduzione dell'incidenza dell'Alzheimer nello scenario occidentale.
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Qual è lo scenario dell'India?
In India, solo 1 persona su 10 con demenza riceve una diagnosi, un trattamento o una cura per la malattia, secondo il World Alzheimer's Report, 2021. La mancanza di consapevolezza è un grave problema nella lotta contro la malattia. “La maggior parte della nostra popolazione lo accetta come un normale invecchiamento, il che non è corretto. Solo quando raggiunge uno stadio ingestibile, come quando i pazienti iniziano a bagnarsi i vestiti e non se ne accorgono, è quando viene chiesto aiuto medico. Sfortunatamente, la maggior parte dei pazienti viene da noi molto tardi,” Il dottor Tripathi ha affermato.
Si prevede che una crescente prevalenza di diabete, ipertensione e obesità aumenterà l'incidenza della demenza in India nei prossimi decenni. Secondo lo studio Global Burden of Disease pubblicato quest'anno su The Lancet, l'India potrebbe vedere un aumento del 197% nella demenza, compreso l'Alzheimer, da 3,84 milioni di casi nel 2019 a 11,44 milioni di casi entro il 2050.
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